Examinando por Autor "Higuera Matas, Alejandro"
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Publicación A multiparametric study of the psychobiological mechanisms operating in the incubation of seeking of drugs and natural reinforcers in the laboratory rat.(Universidad Nacional de Educación a Distancia (España). Escuela Internacional de Doctorado. Programa de Doctorado en Psicología de la Salud, 2019-01-01) Roura Martínez, David; Higuera Matas, Alejandro; Ambrosio Flores, EmilioPublicación A study of the behavioral, anatomical, metabolic and transcriptomic disturbances associated to cocaine addiction-like behaviour in a two-hit animal model of schizophrenia-related symptoms(Universidad Nacional de Educación a Distancia (España). Escuela Internacional de Doctorado. Programa de Doctorado en Psicología de la Salud, 2019-12-16) Capellán Martín, Roberto; Higuera Matas, Alejandro; Ambrosio Flores, EmilioLas infecciones prenatales y las experiencias traumáticas en torno a la pubertad son factores de riesgo para el desarrollo de esquizofrenia en la edad adulta, sobre todo en hombres. Además, existe una alta incidencia de trastornos adictivos entre pacientes esquizofrénicos, lo que generalmente empeora el pronóstico de la enfermedad. Por tanto, la caracterización de las perturbaciones subyacentes a esta comorbilidad se vuelve esencial para implementar terapias más eficaces en dichos pacientes. En el presente estudio, empleamos un modelo animal de doble impacto cuyos síntomas se han relacionado con la esquizofrenia para estudiar la presencia de alteraciones conductuales, anatómicas, metabólicas y transcriptómicas asociadas con la adicción a la cocaína. Para ello, inyectamos intraperitonealmente 100 μg/kg/ml de lipopolisacárido (LPS) o solución salina los días gestacionales 15 y 16 a ratas preñadas. Sus descendientes machos fueron sometieron a cinco episodios de estrés o amansamiento en días alternos durante los días postnatales (PND) 28 a 38. Una vez que los animales alcanzaron la edad adulta (PND70), evaluamos la inhibición prepulso (PPI), la memoria de trabajo y la interacción social. En el PND90, se analizaron la impulsividad motora y diferentes aspectos de la autoadministración de cocaína en busca de rasgos cardinales de adicción. Estudios de imagen (MRI, DTI) y espectroscópicos (in/ex vivo H1MRS) por resonancia magnética, de tomografía por emisión de positrones (PET) y de secuenciación masiva de ARN (RNA-Seq) fueron empleados para cuantificar posibles cambios anatómicos, metabólicos y transcriptómicos en el cerebro. Nuestros resultados mostraron que el estrés puberal redujo la autoadministración de cocaína, efecto que se vio revertido en animales expuestos a LPS, que también mostraron una mayor motivación por la droga. Este patrón de consumo resultó ser específico para la cocaína, ya que no se observaron diferencias significativas entre grupos en programas de condicionamiento pavloviano ni instrumental con comida. Además, no se encontraron efectos moduladores de la impulsividad motora. A nivel anatomo-metabólico, la exposición prenatal a LPS redujo el volumen total del cerebro y aumentó la difusividad media del hipocampo en ambos hemisferios. El estrés puberal redujo el volumen del hipocampo derecho y la actividad mesencefálica, al tiempo que aumentó el volumen cortical y dorsoestriatal, así como la actividad hipocampal. Además, la neurotransmisión glutamatérgica estriatal se redujo por la exposición prenatal a LPS y aumentó tras la combinación de estrés puberal probablemente. Estos resultados sugieren una compleja interacción entre los efectos provocados por la activación inmune prenatal y el estrés puberal sobre el neurodesarrollo, y llaman la atención sobre la necesidad de realizar estudios más detallados sobre la comorbilidad entre esquizofrenia y adicción a cocaína.Publicación Caracterización paramétrica de un modelo animal de activación inmunológica prenatal para su aplicación al estudio de la patología dual(Universidad Nacional de Educación a Distancia (España). Escuela Internacional de Doctorado. Programa de Doctorado en Psicología de la Salud, 2018-05-17) Santos Toscano, Raquel; Higuera Matas, Alejandro; Ambrosio Flores, EmilioLos trastornos del espectro esquizofrénico constituyen la psicopatología más debilitante y difícil de tratar. Siendo muchos los factores que contribuyen a tal dificultad, uno de ellos merece especial atención: el de la comorbilidad con un trastorno adictivo, condición que se ha venido a denominar Patología Dual. Existe muy poca investigación desde el punto de vista preclínico sobre la Patología Dual quizás, en parte, por la falta de buenos modelos animales de síntomas esquizofrénicos. Por ello, el objetivo principal de la presente tesis doctoral ha sido realizar una caracterización exhaustiva de las variables que pudieran participar en el establecimiento de un modelo de síntomas esquizofrénicos. A este respecto, nos hemos basado en el modelo de la activación inmunológica prenatal y su posible efecto sobre el desarrollo del sistema nervioso central. En primer lugar, estudiamos en un modelo de activación inmunológica prenatal, tal como lo propusieron Borrell y colaboradores en el año 2002, si dicha activación pudiera afectar a la conducta de autoadministración intravenosa de cocaína, dado que el paradigma de autoadministración intravenosa de drogas está considerado ser el mejor modelo animal que remeda la drogadicción en humanos. A tal fin, en nuestra primera serie de experimentos estudiamos la descendencia adulta (machos y hembras) de ratas de la cepa Wistar gestantes expuestas a la endotoxina bacteriana lipopolisacárido (LPS) mediante inyecciones subcutáneas, durante todos los días de la gestación, de una dosis de 2 mg/kg. Como prueba del establecimiento de la sintomatología “psicótica” en esos animales se realizaron pruebas de filtrado sensoriomotor (en el paradigma de la inhibición por prepulso de la respuesta de sobresalto). Posteriormente, se realizaron los experimentos de autoadministración intravenosa de cocaína bajo diferentes programas de reforzamiento (razón fija 1, 5, razón progresiva…) y también de control de la autoadministración de comida. Este estudio fue el primero que se hizo en la literatura científica sobre el tema pero, a pesar de algunos resultados preliminares interesantes, la conducta de los animales en las diferentes pruebas, a lo largo de diferentes rondas de replicación, no fué consistente. En una segunda serie de experimentos, modificamos los parámetros de la activación inmunológica prenatal, tal y como sugirieron Romero y colaboradores en 2010. Estas modificaciones consistieron en una reducción de la dosis (a 1 mg/kg) de la endotoxina y en el régimen de administración de la misma durante la gestación, de modo que se hizo en días alternos en lugar de todos los días. De nuevo nos encontramos con un patrón de resultados poco consistentes en los estudios de inhibición por prepulso en las diferentes rondas de replicación que realizamos y, además, la activación inmunológica prenatal no afectó a la conducta de autoadministración de cocaína. En este segundo grupo de experimentos también quisimos hacer una prueba de concepto con el modelo y ver si podíamos encontrar algún biomarcador periférico (dentro de un conjunto de células inmunes seleccionadas previamente) que pudiera ser sensible a los efectos de la activación inmunológica prenatal. Los resultados apuntaron a que una subpoblación de granulocitos, aquellos que expresaban el receptor dopaminérgico D3, difería en su número dependiendo de la activación inmunológica prenatal experimentada. A pesar de estos interesantes resultados, nuestro principal objetivo, encontrar un modelo fiable de síntomas esquizofrénicos, seguía encontrando dificultades. En una tercera serie de experimentos, decidimos adoptar un modelo (descrito por Fortier y colaboradores en 2007) basado en una activación inmunológica más restringida en el tiempo (días gestacionales 15 y 16), de mayor intensidad (una dosis de 100 μg/kg administrados por la vía intraperitoneal) y en una cepa de ratas (Sprague-Dawley) que mostraba mayor estabilidad en la inhibición por prepulso de la respuesta de sobresalto. En este caso realizamos una caracterización más exhaustiva, estudiando los niveles de citoquinas proinflamatorias, tras el desafío inmunológico, en varios compartimentos de la interfaz madre-feto (plasma sanguíneo e hipocampo materno, placenta, cerebro fetal y líquido amniótico). También estudiamos algunos comportamientos que son reminiscentes de los síntomas negativos en la esquizofrenia (alteraciones en la interacción social y conductas relacionadas con la ansiedad), así como de los síntomas cognitivos de la enfermedad (alteraciones en la memoria de trabajo, analizada en el laberinto en T). Usando este modelo de activación inmunológica, obtuvimos déficits en la inhibición por prepulso de la respuesta de sobresalto, déficits en la memoria de trabajo y una potenciación en la habituación de la respuesta de sobresalto en las hembras expuestas a LPS durante la gestación. A pesar de que, a luz de estos resultados, y de la elevación de citoquinas, hipotermia y pérdida de peso en las madres tras el desafío inmunológico, el modelo parecía estar funcionando, no encontramos diferencias significativas en la conducta de autoadministración de cocaína en ninguna de las fases estudiadas (adquisición, extinción, recaída inducida por claves), ni alteraciones en la curva dosis-respuesta a la droga de ninguno los grupos experimentales de machos y hembras Tomando en conjunto todos estos datos, los resultados de esta Tesis Doctoral parecen sugerir que, si bien las hipótesis del neurodesarrollo como origen etiológico de los trastornos del espectro esquizofrénico pueden tener base empírica, la comorbilidad observada entre estas patologías y los desórdenes adictivos no obedece a un mecanismo biológico común, de manera que, quizás, algunos factores que sólo operan en seres humanos (aspectos sociales, económicos, educativos…) son los que podrían explicar mejor el complejo fenómeno de la Patología Dual.Publicación Cell Signaling and Neurotransmitter Dynamics Associated to Specific Behavioural Components of Opiate Addiction and Impulsivity(Universidad Nacional de Educación a Distancia (España). Escuela Internacional de Doctorado. Programa de Doctorado en Psicología de la Salud, 2020-03-20) Ucha Tortuero, Marcos; Ambrosio Flores, Emilio; Higuera Matas, AlejandroEn los últimos tiempos, el estudio de los mecanismos que median la formación de hábitos inducida por opiáceos está viviendo una segunda edad de oro debido a la lamentable pandemia de muertes relacionadas con el consumo de opiáceos en los Estados Unidos de América. Aunque existen terapias farmacológicas efectivas para trastornos por uso de opioides, a día de hoy carecemos de un tratamiento capaz de revertir el fenotipo de adicción en todos los individuos. Esto se debe principalmente a dos realidades: En primer lugar, todavía existen muchas lagunas en nuestra comprensión acerca del modo en que los opiáceos alteran los procesos de plasticidad cerebral para generar y mantener las conductas adictivas. Por otro lado, aún quedan muchas preguntas sin resolver acerca de las variables que median la vulnerabilidad individual a la adicción a opiáceos. Acerca de esto, el estudio de las conductas impulsivas es especialmente relevante. La primera serie de experimentos de esta tesis tiene como objetivo estudiar el papel de la OFC en la impulsividad de espera medida por dos pruebas distintas (2CSRTT y DDT). Nos hemos centrado particularmente en la expresión de genes relacionados con la neurotransmisión glutamatérgica, GABAérgica o cannabinoide en las divisiones lateral y medial de esta área cortical. Tras estudiar este endofenotipo de vulnerabilidad, pasamos a enfocarnos en la autoadministración de opioides seguida de extinción/retirada y recaída en dos modelos distintos. Primero estudiamos la autoadministración de morfina en ratas Lewis en condiciones de acceso extendido (sesiones de 12 horas) y la extinción de esa conducta (sustitución de morfina por suero salino). También analizamos la autoadministración de heroína en un régimen de acceso extendido (sesiones de 6 horas) y después de abstinencia prolongada (un día versus 30 días de retirada de la droga). Este protocolo genera un incremento en las respuestas inducidas por claves dependiente del tiempo conocido como “incubación del ansia por la droga” (craving). Después analizamos los cambios en la vía mTOR (una cascada de señalización involucrada en la plasticidad cerebral y la síntesis de proteínas) asociados a esas conductas en la amígdala, NAcc y corteza prefrontal (en el caso de la morfina) o exclusivamente en la amígdala (en el caso de la heroína). A día de hoy no tenemos constancia de ningún otro estudio que haya usado un protocolo de autoadministración para estudiar los efectos de la autoadministración de opioides en la vía mTOR en roedores. Nuestros resultados sugieren en primer lugar que existe una disociación en el papel de la lOFC y la mOFC en la impulsividad de espera medida por 2CSRTT y DDT respectivamente. La elección impulsiva, un tipo de impulsividad de espera medido por la DTT estaba correlacionada positivamente con la expresión génica del receptor CB1 en la mOFC. Sin embargo, la subunidad GluA1 del receptor AMPA y la subunidad GABAA eran mas bajas en la lOFC de los animales con mayor acción impulsiva (medida por la 2CSRTT). La autoadministración de morfina y heroína afectó a algunos componentes de la vía mTOR, pero esos efectos se restringieron a un grupo pequeño de genes (como Rptor o Eif4ebp2 en el caso de la morfina o Rictor, Gsk3a, Igfr1 y 2 en el de la heroína) en la amígdala. Como conclusión, las acciones y elecciones impulsivas parecen estar mediadas por diferentes territorios de la OFC y por diferentes sistemas de neurotransmisión. Aparte, la exposición a opiáceos altera la expresión génica de ciertos elementos de la vía mTOR en la amígdala, lo que potencialmente podría impactar en las asociaciones estímulo-recompensa para las que esta área es esencial.Publicación Estudio de los efectos psiconeuroendocrinos en la edad adulta de un tratamiento crónico con el agonista cannabinoide CP55,940 en ratas adolescentes de ambos sexos(Universidad Nacional de Educación a Distancia (España). Facultad de Psicología. Departamento de Psicobiología, 2008-03-07) Higuera Matas, Alejandro; Ambrosio Flores, EmilioEl consumo de marihuana durante la adolescencia representa un grave problema social. Esta droga es la sustancia ilegal consumida más ampliamente por la población adolescente y si bien hay un cierto corpus de conocimiento científico acerca de las consecuencias a largo plazo de este abuso, es todavía necesario abundar sobre este tipo de problemática. En los experimentos que componen esta Tesis Doctoral se ha estudiado si un consumo adolescente de marihuana (modelizado con un tratamiento crónico con el agonista no selectivo de receptores cannabinoides CP 55,940 –CP- en ratas adolescentes) puede promover una mayor susceptibilidad a la adicción a la cocaína cuando los individuos llegan a la edad adulta. Además hemos estudiado si este consumo adolescente deja secuelas a largo plazo sobre el funcionamiento cerebral, utilizando técnicas de neuroimagen funcional (Tomografía por Emisión de Positrones o TEP), así como técnicas propias de la neuroquímica y la neuropsicofarmacología (autorradiografía, hibridación in situ, etc…). En este aspecto hemos demostrado que los animales hembras adultos que fueron sometidos al tratamiento con el agonista en su adolescencia, mostraron una mayor tasa de respuesta cuando se les sometió a un paradigma de autoadministración de cocaína. Además hemos identificado cambios duraderos en el metabolismo cerebral basal en las ratas hembras tratadas y no en el resto de los animales. Estudiando la neuroquímica cerebral descubrimos que el tratamiento también modificaba el sistema dopaminérgico de manera dependiente del sexo. Dadas las posibles secuelas cognitivas y emocionales que el consumo de marihuana parece tener en los seres humanos, también evaluamos si nuestro tratamiento podría inducir déficits cognitivos y emocionales a largo plazo. Encontramos que, en la línea de investigaciones previas, los animales tratados con el CP, mostraron una ansiolisis duradera al llegar a la edad adulta y sorprendentemente, experimentaron una mejora de su memoria de referencia, sin que su memoria de trabajo (espacial o de reconocimiento) se viera afectada. Nuestro tratamiento indujo un aumento en los machos tratados, de las proteínas de adhesión celular neural (NCAM), mediadoras en la 20 plasticidad sináptica, pero no tuvo consecuencias en otros parámetros de plasticidad como por ejemplo la potenciación a largo plazo (PLP) en el hipocampo. Asimismo, no detectamos alteraciones hormonales, ni en los niveles de corticoesterona ni en los de estradiol, como consecuencia del tratamiento. Concluimos por tanto, que un tratamiento crónico con el agonista cannabinoide CP 55,940 durante la adolescencia, aumenta la susceptibilidad a la adicción a la cocaína durante la edad adulta, específicamente en las hembras. Además, altera el funcionamiento cerebral normal y el sistema dopaminérgico a la vez que produce una ansiolisis duradera y una mejora relativa en la memoria de referencia.Publicación Estudio del sistema cannabinoide endógeno en ratas Lewis y Fischer 344: un modelo animal de vulnerabilidad genética al consumo de drogas(Universidad Nacional de Educación a Distancia (España). Escuela Internacional de Doctorado. Programa de Doctorado en Psicología de la Salud, 2016) Morales Coria, Santiago; Higuera Matas, Alejandro; Ambrosio Flores, EmilioLos factores genéticos juegan un papel muy importante en la comprensión de los fenómenos adictivos. Existen diferentes aproximaciones experimentales para el estudio de estos factores en el contexto de las adicciones. Un modelo que se ha utilizado frecuentemente es el de las ratas histocompatibles Lewis (LEW) y Fischer 344 (F344). Estas cepas presentan claras diferencias en la autoadministración de diferentes drogas de abuso, y en la mayoría de los casos las ratas LEW muestran tasas de autoadministración mayores así como recaídas en el consumo más acusadas. En los últimos años se ha puesto de manifiesto la importancia del sistema endocannabinoide como modulador de procesos motivacionales y como factor crucial en las conductas adictivas. El objetivo fundamental de esta Tesis Doctoral es estudiar el sistema endocannabinoide en las ratas LEW y F344 así como el refuerzo inducido por cannabinoides. En un primer grupo de experimentos investigamos las diferencias en la unión del ligando cannabinoide 3H-CP 55,940 a sus receptores en diferentes áreas del encéfalo de ratas LEW y F344. Observamos que las ratas F344 mostraban mayores niveles de unión (y por tanto de receptores cannabinoides) en el globo pálido lateral. De manera complementaria, realizamos un análisis de expresión génica de diferentes elementos del sistema endocannabinoide en la corteza prefrontal (PFC) y el núcleo accumbens (NAcc) de ratas LEW y F344 y encontramos indicios de mayores niveles de anandamida (AEA) (a través del ratio NAPE-PLD/FAAH) en la PFC y NAcc de las ratas F344. En la PFC de estos animales también obtuvimos menores niveles de expresión génica del receptor cannabinoide CB1. Para comprobar la implicación funcional de estos resultados, analizamos la conducta de autoadministración del agonista cannabinoide WIN 55,212-2 (WIN) en ambas cepas, el efecto del bloqueo farmacológico del receptor CB1 sobre tal conducta, y su extinción. No se observaron diferencias entre razas en la autoadministración de WIN, pero las ratas F344 (no así las LEW) disminuyeron la tasa de presiones de palanca activa tras la administración del antagonista CB1 AM-251. No hubo diferencias durante la extinción de la autoadminitración de WIN entre ambas cepas. Dado que existe una regulación cruzada entre los sistemas opioide y cannabinoide endógenos y dado que sabíamos que la autoadministración de morfina es marcadamente distinta en ambas cepas, quisimos observar el efecto que tenía la autoadministración de esta droga sobre la expresión génica de los elementos del sistema endocannabinode citados anteriormente. Además, teniendo en cuenta que cada vez se atribuye un papel más importante al sistema inmune en la regulación de los procesos motivacionales, nos propusimos estudiar si la autoadministración de morfina o su extinción eran capaces de modular el sistema endocannabinoide en uno de los órganos inmunes por excelencia, el bazo. A nivel cerebral, no encontramos efectos claros de la autoadministración de morfina sobre los elementos del sistema endocannabinoide estudiados, aunque sí reprodujimos los efectos derivados de la cepa que habíamos observado a nivel basal. Sin embargo, en el bazo sí obtuvimos evidencia indirecta que parece indicar una alteración de los niveles del endocannabinoide 2-araquidonilglicerol (2-AG) tras 15 días de extinción de la autoadministración de morfina, aunque este efecto fue similar en las ratas LEW y F344. Estos resultados sugieren que el sistema endocannabinoide podría ser una pieza más del puzle genético que explique las diferencias individuales en los efectos reforzantes de la morfina y otras drogas de abuso y por otro lado nos indican que a pesar de lo que se creía en un principio, la autoadministración de morfina no tiene efectos notables sobre la expresión génica de los principales componentes del sistema endocannabinoide. Por último, esta tesis doctoral indica que la implicación del sistema endocannabinoide también se observa a nivel inmune y que la extinción de la autoadministración de morfina podría alterar los niveles de mensajeros endocannabinoides en el bazo, lo cual podría contribuir a explicar las alteraciones inmunológicas observadas en adictos a opiáceos.Publicación Exploración de las alteraciones conductuales, transcriptómicas y en la función cerebral relacionadas con esquizofrenia debidas a posibles efectos sinérgicos de la activación inmune materna y la exposición a THC durante la adolescencia en ratas de ambos sexos(Universidad Nacional de Educación a Distancia (España). Escuela Internacional de Doctorado. Programa de Doctorado en Psicología de la Salud, 2023) Moreno Fernández, Mario; Higuera Matas, Alejandro; Ambrosio Flores, Emilio; Ucha Tortuero, MarcosPublicación Long-term effects of adolescent Δ9-THC exposure in Substance Use Disorder liability assessed through behavioural, neuroimaging and transcriptome studies(Universidad Nacional de Educación a Distancia (España). Escuela Internacional de Doctorado. Programa de Doctorado en Psicología de la Salud, 2021) Orihuel Menéndez, Javier; Higuera Matas, Alejandro; Ambrosio Flores, Emilio