Ucha Tortuero, Marcos2024-05-212024-05-212020-03-20https://hdl.handle.net/20.500.14468/20887En los últimos tiempos, el estudio de los mecanismos que median la formación de hábitos inducida por opiáceos está viviendo una segunda edad de oro debido a la lamentable pandemia de muertes relacionadas con el consumo de opiáceos en los Estados Unidos de América. Aunque existen terapias farmacológicas efectivas para trastornos por uso de opioides, a día de hoy carecemos de un tratamiento capaz de revertir el fenotipo de adicción en todos los individuos. Esto se debe principalmente a dos realidades: En primer lugar, todavía existen muchas lagunas en nuestra comprensión acerca del modo en que los opiáceos alteran los procesos de plasticidad cerebral para generar y mantener las conductas adictivas. Por otro lado, aún quedan muchas preguntas sin resolver acerca de las variables que median la vulnerabilidad individual a la adicción a opiáceos. Acerca de esto, el estudio de las conductas impulsivas es especialmente relevante. La primera serie de experimentos de esta tesis tiene como objetivo estudiar el papel de la OFC en la impulsividad de espera medida por dos pruebas distintas (2CSRTT y DDT). Nos hemos centrado particularmente en la expresión de genes relacionados con la neurotransmisión glutamatérgica, GABAérgica o cannabinoide en las divisiones lateral y medial de esta área cortical. Tras estudiar este endofenotipo de vulnerabilidad, pasamos a enfocarnos en la autoadministración de opioides seguida de extinción/retirada y recaída en dos modelos distintos. Primero estudiamos la autoadministración de morfina en ratas Lewis en condiciones de acceso extendido (sesiones de 12 horas) y la extinción de esa conducta (sustitución de morfina por suero salino). También analizamos la autoadministración de heroína en un régimen de acceso extendido (sesiones de 6 horas) y después de abstinencia prolongada (un día versus 30 días de retirada de la droga). Este protocolo genera un incremento en las respuestas inducidas por claves dependiente del tiempo conocido como “incubación del ansia por la droga” (craving). Después analizamos los cambios en la vía mTOR (una cascada de señalización involucrada en la plasticidad cerebral y la síntesis de proteínas) asociados a esas conductas en la amígdala, NAcc y corteza prefrontal (en el caso de la morfina) o exclusivamente en la amígdala (en el caso de la heroína). A día de hoy no tenemos constancia de ningún otro estudio que haya usado un protocolo de autoadministración para estudiar los efectos de la autoadministración de opioides en la vía mTOR en roedores. Nuestros resultados sugieren en primer lugar que existe una disociación en el papel de la lOFC y la mOFC en la impulsividad de espera medida por 2CSRTT y DDT respectivamente. La elección impulsiva, un tipo de impulsividad de espera medido por la DTT estaba correlacionada positivamente con la expresión génica del receptor CB1 en la mOFC. Sin embargo, la subunidad GluA1 del receptor AMPA y la subunidad GABAA eran mas bajas en la lOFC de los animales con mayor acción impulsiva (medida por la 2CSRTT). La autoadministración de morfina y heroína afectó a algunos componentes de la vía mTOR, pero esos efectos se restringieron a un grupo pequeño de genes (como Rptor o Eif4ebp2 en el caso de la morfina o Rictor, Gsk3a, Igfr1 y 2 en el de la heroína) en la amígdala. Como conclusión, las acciones y elecciones impulsivas parecen estar mediadas por diferentes territorios de la OFC y por diferentes sistemas de neurotransmisión. Aparte, la exposición a opiáceos altera la expresión génica de ciertos elementos de la vía mTOR en la amígdala, lo que potencialmente podría impactar en las asociaciones estímulo-recompensa para las que esta área es esencial.enAtribución-NoComercial-SinDerivadas 4.0 Internacionalinfo:eu-repo/semantics/openAccesstesis doctoral